LDL-colesterol e os efeitos da terapia com estatinas: catarata pode ser um dos efeitos adversos principais, segundo meta-análise publicada pelo JACC.
Reduzir a lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol ou LDL-C) é fundamental para a prevenção de doenças cardiovasculares. Acredita-se que o uso de estatinas para a redução do LDL-C tenha causado importantes mudanças na incidência, prevalência e mortalidade associadas ao infarto do miocárdio e à doença cardiovascular.
Para a maioria dos pacientes, a terapia com estatinas em alta intensidade pode levar a reduções substanciais do LDL-C, mas as concentrações de LDL-C no tratamento são quase sempre superiores a 25 mg/dl, mesmo quando os pacientes com concentrações relativamente baixas de LDL-C no início do tratamento tomam estatinas em alta intensidade.
O advento dos inibidores da proteína convertase subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9), no entanto, significou que a redução das concentrações de LDL-C para <25 mg/dl é viável para uma minoria significativa de doentes. Como o colesterol desempenha um papel importante na fisiologia humana, tem havido preocupação de que a manutenção de concentrações de LDL-C em níveis muito baixos possa ter consequências adversas diretas.
Nesta edição do Journal of the American College of Cardiology (JACC), Brendan M. Everett e colaboradores da Divisão de Medicina Cardiovascular e Preventiva, do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School, em Boston, Massachusetts, apresentam uma análise detalhada dos efeitos adversos do alirocumab, coletados nos 14 ensaios randomizados incluídos no programa de desenvolvimento ODYSSEY fase 2 e 3.
Os investigadores compararam os doentes tratados com alirocumab que atingiram LDL-C <25 ou <15 mg/dl com doentes tratados com alirocumab com LDL-C ≥ 25 mg/dl, bem como aqueles que receberam placebo. Aproximadamente 25% dos indivíduos obtiveram LDL-C <25 mg/dl e 9% alcançaram LDL-C <15 mg/dl. Em todo o programa de desenvolvimento, houve 4.029 pacientes-anos de exposição ao alirocumab, em comparação com 2.114 pacientes-anos de exposição ao placebo ou ezetimiba. Embora o número exato de pacientes-anos de seguimento para pacientes com LDL-C <25 ou <15 mg/dl não seja detalhado no estudo, os investigadores fazem algumas observações importantes e clinicamente relevantes sobre a segurança de LDL-C muito baixo.
Em primeiro lugar, a incidência de catarata foi de 2,0 por 100 doentes-anos entre aqueles com LDL-C <25 mg/dl, em comparação com 0,6 por 100 doentes-anos para aqueles com LDL-C ≥ 25 mg/dl, um achado que se manteve significativo após ajuste para a propensão a atingir LDL-C <25 mg/dl (razão de risco: 3,4; intervalo de confiança de 95%: 1,6 a 7,4; p=0,0018). Como observam os investigadores, estes resultados são consistentes com os resultados do estudo HOPE 3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation 3) recentemente publicado, no qual os doentes alocados aleatoriamente à rosuvastatina 10 mg/dia apresentaram uma taxa significativamente mais elevada de cirurgia de catarata (3,8% vs 3,1%; p=0,02).
Embora o mecanismo fisiopatológico para esta relação não esteja claro, estudos mais antigos têm mostrado que a lente ocular, ou cristalino, deve sintetizar o colesterol localmente para manter a estrutura da lente e a clareza e que defeitos genéticos no metabolismo do colesterol podem levar à catarata. A possibilidade de que inibidores potentes da síntese de colesterol possam levar à formação de catarata foi observada em humanos durante ensaios clínicos iniciais com lovastatina. No entanto, os mecanismos pelos quais as baixas concentrações plasmáticas de LDL-C, induzidas pela combinação de terapia com estatina e inibidores de PCSK9, podem alterar a biossíntese do colesterol no cristalino não estão claros.
As estatinas aceleram a progressão para diabetes entre aqueles que estão em risco, mas que não têm diabetes no início do estudo. Como a associação entre uso de estatina e diabetes tipo 2 foi observada pela primeira vez no estudo JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), ela foi replicada em estudos comparando estatinas com placebo e em ensaios comparando o uso mais e menos intenso das estatinas.
Estudos genéticos têm relatado que variantes comuns na PCSK9 e na 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase que estão associadas com menores níveis de LDL-C também estão relacionadas a um risco aumentado de diabetes tipo 2. Esses achados levantam a possibilidade de que os efeitos das estatinas e de inibidores de PCSK9 sobre a diabetes possam estar biologicamente interligados com os efeitos de redução do LDL-Cpor medicamentos.
No programa ODYSSEY, entre aqueles sem diabetes no início do estudo, a incidência de diabetes ou complicações de diabetes foi maior entre aqueles com LDL-C <25 versus ≥25 mg/dl (1,8 versus 1,4 por 100 pacientes-anos, respectivamente). Embora a taxa mais alta entre os pacientes com LDL-C <25 mg/dl possa ser devida a fatores de confusão, os pesquisadores não apresentam uma estimativa de risco ajustada à propensão para a ocorrência de diabetes ou suas complicações entre aqueles sem diabetes no início do estudo, então não é possível ter certeza. Nota-se que não foi observada qualquer relação entre alirocumab e diabetes tipo 2 entre os pré-diabéticos num relatório recentemente publicado do programa ODYSSEY, embora os resultados não tenham sido estratificados para o LDL-C.
Finalmente, tem havido um interesse particular nos efeitos neurocognitivos do LDL-C muito baixo. Os resultados recentemente publicados do programa de desenvolvimento OSLER (Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C) para o evolocumab relataram uma taxa de eventos adversos neurocognitivos que foi três vezes maior no braço ativo do que no placebo.
Nos resultados do ODYSSEY LONG TERM (Long-Term Safety and Tolerability of Alirocumab [SAR236553/REGN727] Versus Placebo on Top of Lipid-Modifying Therapy in High Cardiovascular Risk Patients With Hypercholesterolemia), que incluem um subconjunto dos pacientes neste trabalho, os efeitos neurocognitivos adversos foram observados em 18 de 1.550 doentes (1,2%) no braço de alirocumab e 4 de 788 (0,5%) no grupo placebo (p=0,17). Nos dados publicados aqui, não foram observadas diferenças significativas na taxa de efeitos neurocognitivos entre alirocumab e placebo ou ezetimiba, ou entre diferentes concentrações de LDL-C alcançadas. Esses dados são encorajadores, mas o acompanhamento a longo prazo com mais pacientes-anos de observação, bem como a coleta estruturada (e não espontânea) desta classe de eventos adversos é necessária para se ter certeza da segurança neurocognitiva de concentrações muito baixas de LDL-C.
Os dados do programa ODYSSEY representam um primeiro passo importante na compreensão dos riscos de se atingir concentrações muito baixas de LDL-C com esta nova classe de medicamentos. Em 2007, o estudo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), com 4.001 pacientes-anos de seguimento, relatou um risco aumentado de câncer com a terapia com ezetimibe. Como no caso do alirocumab hoje em dia, o ezetimiba foi aprovado para a redução do LDL-C, mas ainda não demonstrou reduzir os eventos cardiovasculares.
Felizmente, os pesquisadores foram rapidamente capazes de determinar que a ezetimiba não estava associada a um risco aumentado de câncer, analisando dados de outros 2 ensaios clínicos com um total de mais de 18.000 pacientes-anos de seguimento. Comparado à experiência com ezetimiba, o alirocumab parece muito seguro, embora a compreensão dos possíveis efeitos fisiológicos "para o alvo" de baixar o LDL-C para <25 ou <15 mg/dl exigirá que mais pacientes recebam o medicamento, cada um por um período mais longo de tempo.
Nesse contexto, os dados apresentados aqui, embora tranquilizadores, representam apenas o início da compreensão sobre a segurança desta nova classe de medicamentos. Os ensaios cardiovasculares em andamento do alirocumab devem fornecer não apenas um sentido do verdadeiro benefício cardiovascular dessas drogas, mas também uma compreensão mais precisa e diferenciada de seus riscos.
Fonte: Journal of the American College of Cardiology (JACC), volume 69, número 5, de fevereiro de 2017
NEWS.MED.BR, 2017.
