Fonte: DIVULGAÇÕES- Medscape - Diabetes e Endocrinologia - por Gregory A. Nichols, PhD , de 07 de dezembro de 2018
Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) são uma classe relativamente nova de agentes anti-hiperglicêmicos que diminuem a glicose no sangue ao aumentar a excreção urinária de glicose. [ 1 ] Esse mecanismo de ação, juntamente com a redução relativamente modesta da HbA1c quando usado como agente de segunda linha, deixou alguns clínicos desapontados.
Entretanto, a partir de 2015, os ensaios de desfechos cardiovasculares projetados para demonstrar segurança começaram a relatar benefícios cardiovasculares - especialmente na insuficiência cardíaca - bem como reduções na albuminúria e aumentos na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR). [ 2 ]
As Sessões Científicas da American Heart Association (AHA) 2018 incluíram revisões de dados existentes e resultados empolgantes de novos ensaios clínicos sobre os benefícios dos inibidores de SGLT2.
A face metabólica da insuficiência cardíaca
O simpósio , "A Face Metabólica da Insuficiência Cardíaca", foi apresentado por especialistas que revisaram o que é atualmente conhecido sobre inibidores de SGLT2, bem como outras classes mais novas de antihiperglicêmicos - inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e semelhantes ao glucagon. agonistas do receptor do ptido 1 (GLP-1).
O Dr. Eugene Braunwald liderou com uma visão geral dos efeitos positivos dos inibidores de SGLT2 sobre diabetes, insuficiência cardíaca e disfunção renal. O estudo EMPA-REG OUTCOME foi o primeiro a relatar benefícios cardiovasculares, alcançando uma redução de 14% no risco do desfecho composto primário com empagliflozina . [ 3 ] O resultado foi impulsionado por uma redução de 38% nos óbitos por causas cardiovasculares, sem diferenças significativas no infarto do miocárdio não fatal ou no acidente vascular cerebral . O outro achado importante foi uma redução de 35% no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca.
Uma análise subsequente agrupada dos ensaios de fase 3 da empagliflozina demonstrou uma redução significativa na razão albumina / creatinina na urina (UACR). [ 4 ] Dois anos depois, o Programa CANVAS relatou uma redução de 14% no mesmo desfecho primário com canagliflozina , juntamente com uma redução de 33% na hospitalização por insuficiência cardíaca e um risco 27% menor de progressão da albuminúria. O risco para o resultado composto de uma redução de 40% na TFGe, terapia de substituição renal ou morte por causas renais foi reduzido em 40%. [ 5 ]
Um relatório posterior da CANVAS sugeriu uma desaceleração do declínio de eGFR entre aqueles que foram aleatoriamente designados para canagliflozina. [ 6 ] Tanto a EMPA-REG quanto a CANVAS foram conduzidas entre pacientes com diabetes que haviam estabelecido doença aterosclerótica ou que apresentavam alto risco de doença cardiovascular.
O Dr. Subodh Verma revisou ainda os ensaios de desfechos cardiovasculares dos inibidores de SGLT2, bem como aqueles para os inibidores de DPP-4 e os agonistas do receptor de GLP-1. No geral, os inibidores de DPP-4 não proporcionaram um benefício cardiovascular e produziram resultados mistos na insuficiência cardíaca.Os agonistas do receptor de GLP-1 podem proporcionar algum benefício cardiovascular, embora Verma tenha salientado que o benefício pode ser limitado a análogos de GLP-1 humano em vez de análagos baseados em exendina ou resistentes a DPP-4. Ele também observou que a redução de eventos cardiovasculares maiores com inibidores de SGLT2 era limitada a pacientes com diabetes que haviam estabelecido doença cardiovascular.
De fato, o estudo DECLARE-TIMI 58 sobre desfechos cardiovasculares da dapagliflozina , que incluiu pacientes que estavam em risco, mas não tinham doença cardiovascular estabelecida, não relatou nenhum benefício (ou dano) no risco de eventos cardiovasculares maiores. [ 7 ] No entanto, como EMPA-REG e CANVAS, DECLARE-TIMI 58 demonstrou uma redução significativa no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (27%) e risco para o composto renal (24%). Uma metanálise desses três ensaios foi publicada simultaneamente com as sessões científicas da AHA 2018. [ 2 ]
EMPA-HEART explica os benefícios
Embora a redução da pressão arterial e a perda de peso tenham sido observadas ao longo do tratamento dos três ensaios de desfechos dos inibidores do SGLT2, eles não foram suficientes para explicar os resultados. Assim, o mecanismo pelo qual esses estudos alcançaram seus benefícios de insuficiência cardíaca e mortalidade não está claro.
Em uma sessão de ensaios clínicos de última hora, o estudo EMPA-HEART [ 8 ]foi apresentado a um auditório repleto. O objetivo do estudo controlado randomizado foi examinar os efeitos da empagliflozina (n = 49) versus placebo (n = 48) no remodelamento ventricular esquerdo ao longo de 6 meses entre os pacientes com diabetes tipo 2 , com ou sem insuficiência cardíaca prévia. Todos os participantes haviam estabelecido doença cardiovascular (ou seja, revascularização coronariana prévia ou história de infarto do miocárdio), função renal normal (TFGe ≥ 60 mL / min / 1,73 m 2 ) e fração de ejeção ventricular esquerda (VE) de pelo menos 30 %. A maioria dos participantes eram homens (93%).
O desfecho primário foi a mudança no índice de massa do VE desde o início do estudo. Após ajuste estatístico, o grupo com empagliflozina atingiu uma redução de 2,6 g / m 2 no índice de massa do VE versus -0,01 g / m 2 com placebo ( P = 0,01), com a maior melhora ocorrendo entre aqueles com índice de massa do VE> 60 g / m 2 .
Além disso, o grupo de tratamento teve uma mudança na pressão arterial sistólica de -7,9 mm Hg versus -0,7 mm Hg ( P = 0,003), um aumento no hematócrito (2,4% vs 0,4%, P = 0,006), e uma melhoria na FEVE, embora não significativa (2,2% vs -0,01%, P = 0,07).
É notável que esses efeitos tenham sido observados durante um acompanhamento de apenas 6 meses. Por outro lado, o breve acompanhamento levanta a questão de saber se os efeitos poderiam ser sustentados ou se continuariam a se separar por períodos mais longos.
De qualquer forma, o estudo forneceu a primeira explicação mecanicista para os benefícios favoráveis da insuficiência cardíaca e morte cardiovascular vistos nos estudos de desfechos cardiovasculares EMPA-REG OUTCOME, CANVAS e DECLARE-TIMI 58.
Outros estudos importantes sobre os inibidores do SGLT2 estão em andamento. Em particular, se esses agentes podem reduzir hospitalizações por insuficiência cardíaca e mortes cardiovasculares em pacientes sem diabetes com fração de ejeção preservada ou reduzida serão relatados em 2020. Outro grande estudo que estuda os benefícios renais dos inibidores de SGLT2 em pacientes com e sem diabetes também foi anunciado. A era dos inibidores do SGLT2 pode estar de fato sobre nós.
Referências:
1. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018 Oct 4. [Epub ahead of print]
2. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2018 Nov 9. [Epub ahead of print]
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128.
4. Cherney D, Lund SS, Perkins BA, et al. The effect of sodium glucose cotransporter 2 inhibition with empagliflozin on microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2016;59:1860-1870.
5. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644-657.
6. Neuen BL, Ohkuma T, Neal B, et al. Cardiovascular and renal outcomes with canagliflozin according to baseline kidney function. Circulation. 2018;138:1537-1550.
7. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al; DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. [Epub ahead of print]
8. Verma S, Mazer CD, Yan AT, et al. EMPA-HEART Cardiolink-6 trial: a randomized trial evaluating the effect of empagliflozin on left ventricular structure, function and biomarkers in people with type 2 diabetes (T2D) and coronary heart disease. Program and abstracts of the American Heart Association Scientific Sessions 2018; November 10-12, 2018; Chicago, Illinois. Abstract 19332.