A História do Diabetes

Por Balduino Tschiedel

Introdução

A história do diabetes é extremamente rica e plena de fatos históricos importantes e curiosos. O papiro Ebers, descoberto pelo alemão Gerg Ebers em 1872, no Egito, é o primeiro documento conhecido a fazer referência a uma doença que se caracterizava por emissão freqüente e abundante de urina, sugerindo até alguns tratamentos à base de frutos e plantas.

Acredita-se que este documento tenha sido elaborado em torno de 1500 AC. Mas foi apenas no século II DC, na Grécia Antiga, que esta enfermidade recebeu o nome de diabetes.

Este termo, que se atribui à Araeteus, discípulo de Hipócrates, significa “passar através de um sifão” e explica-se pelo fato de que a poliúria, que caracterizava a doença, assemelhava-se à drenagem de água através de um sifão. Araeteus observou também a associação entre poliúria, polidipsia, polifagia e astenia. Mais adiante, médicos indianos teriam sido os primeiros a detectar a provável doçura da urina de pacientes com diabetes, no que foram seguidos por chineses e japoneses. Isso foi feito a partir da observação de que havia maior concentração de formigas e moscas em volta da urina de pessoas com diabetes. Mas isso só está confirmado a partir dos estudos de Willis, no século XVII, e Dobson, no século XVIII, na Inglaterra. O primeiro provou efetivamente a urina de um paciente com diabetes e referiu que era “doce como mel”. E o segundo aqueceu a urina até o ressecamento, quando se formava um resíduo açucarado, fornecendo as evidências experimentais de que pessoas com diabetes eliminavam de fato açúcar pela urina. Foi Cullen, também no séc. XVIII (1769), quem sugeriu o termo mellitus (mel, em latim), diferenciando os tipos de diabetes em diabetes mellitus, caracterizado pela urina abundante com odor e sabor de mel, e diabetes insipidus, com urina também abundante, clara, e não adocicada. E em meados do século XIX foi sugerido, por Lanceraux e Bouchardat, que existiriam dois tipos de diabetes, um em pessoas mais jovens, e que se apresentava com mais gravidade, e outro em pessoas com mais idade, de evolução não tão severa, e que surgia mais frequentemente em pacientes com peso excessivo.

Os caminhos que levaram à descoberta da insulina

Até a metade dos anos 1800, como ocorria com quase todos os outros pacientes, a medicina pouco podia oferecer a eles, a não ser sangrias e blisteres. O último vestígio dessas práticas foi o uso do ópio para tratar diabetes, ainda mencionado por William Osler em 1915. Um outro tratamento que sobreviveu até o século XX era baseado na noção de que o diabético necessitava uma alimentação extra para compensar as perdas de material nutritivo pela urina. Com esse raciocínio, estimulava-se que o paciente com diabetes comesse tanto quanto conseguisse. Um médico francês, Piorry, no final da década de 1850, refinou a ideia e sugeriu a ingestão de grandes quantidades de açúcar. Mesmo no início do século XX ainda existiam médicos estimulando o consumo de açúcar, tentados que eram a ajudar o paciente a ganhar peso. O primeiro avanço surgiu quando os médicos passaram a adotar a ideia de que, se a alimentação excessiva não funcionava (na verdade, era um completo desastre), deveria ser praticado o oposto, ou seja, restrição alimentar. E os carboidratos pareciam ser o maior vilão. Portanto, começou-se a adotar uma dieta pobre em carboidratos.

Bouchardat, já utilizando o sistema de jejum periódico por alguns dias, observou o desaparecimento da glicosúria em alguns de seus pacientes durante o racionamento a que Paris foi submetida pelo cerco alemão em 1870. Ele também notou que o exercício poderia aumentar a tolerância de uma pessoa com diabetes aos carboidratos.

A dificuldade que os pacientes com diabetes têm em seguir dietas sempre foi e ainda é o maior problema encontrado pelos médicos no tratamento dessa doença. Cantoni, um importante médico italiano do século XIX, trancava seus pacientes a chave. Um discípulo desse método, o médico alemão Bernard Naunyn, trancava os pacientes em seus quartos por até 5 meses, a fim de obter urina livre de açúcar. Como acreditava-se que o diabetes envolvia apenas a falha no metabolismo dos carboidratos, as dietas continham um mínimo de carboidratos e uma grande proporção de gorduras, para tentar substituir as calorias perdidas.

Entretanto, essas dietas pobres em carboidratos eram de pouca aceitação, e assim pareceu uma quebra de paradigma quando o médico alemão, von Noorden, anunciou a sua “cura pela aveia” do diabetes. Esse tratamento se espalhou rapidamente, pois era muito mais palatável e as nutricionistas da época faziam um grande esforço para tentar entender o que a aveia tinha que a tornava mais assimilável que outros carboidratos. Logo após, os seguidores de von Noorden anunciaram a banana como o próximo alimento que poderia ser ingerido. Esse tratamento pela aveia foi o mais popular de uma longa lista de “curas” pelo carboidrato, oferecidas periodicamente, como a dieta do leite, a cura pelo arroz, a terapia da batata, e outras, que vemos até hoje.

A estratégia então seguida na pesquisa para a cura do diabetes envolvia primeiramente achar a causa da doença. Inicialmente pensava-se que o problema estava no estômago, mas gradualmente essa ideia foi desaparecendo, à medida que iam descobrindo o papel dos demais órgãos no metabolismo. Claude Bernard mostrou que o fígado lançava açúcar na circulação, através de material assimilado na digestão.

A partir da metade do século XIX começou a haver um acúmulo de evidências, a partir de autópsias em pessoas com diabetes, de que a doença algumas vezes se acompanhava de dano ao pâncreas do paciente e, ainda mais importante, que pacientes com pâncreas muito danificado quase sempre tinham diabetes. A principal função do pâncreas, até então, parecia ser a produção de enzimas digestivas, que eram secretadas através dos ductos pancreáticos para o duodeno, onde contribuiriam para a formação dos sucos digestivos e para estes realizarem a sua função, quebrando os alimentos que por lá passavam.

Mas em 1869 um estudante de medicina alemão, Paul Langerhans, anunciou em sua dissertação, através de estudos em microscopia, que o pâncreas continha dois sistemas celulares, e não apena um, como se acreditava. Havia os ácinos, que secretavam o suco pancreático, e outro grupo de células, aparentemente não conectadas aos ácinos, cuja função ele desconhecia totalmente. Vários anos após, o médico francês Laguesse nomeou essas misteriosas células de ilhotas de Langerhans, e sugeriu que se o pâncreas exercia qualquer outra função, certamente essas células deveriam estar envolvidas.

As evidências ligando o pâncreas ao diabetes eram ainda pouco claras em 1889, quando Oskar Minkowski e Joseph von Mering , na Universidade de Strasbourg, a partir de uma discordância sobre o papel das enzimas pancreáticas na digestão da gordura no intestino, resolveram remover o pâncreas de um cão e, para surpresa geral, o animal começou a urinar excessivamente, e constataram 12% de açúcar em sua urina. De alguma forma, a ausência do pâncreas causava diabetes! O próximo passo seria descobrir como o pâncreas regulava o metabolismo do açúcar. Pensou-se inicialmente que poderia ser a ausência do suco pancreático, mas isso não se confirmou, pois Minkowski logo avalizou a opinião de outros pesquisadores, que haviam ligado os ductos pancreáticos para o duodeno, e observaram que tal procedimento causava alguns problemas digestivos, mas não diabetes.

Foi difícil chegar à conclusão de que o pâncreas deveria ter duas funções. Uma, a produção dos sucos digestivos, representava a secreção externa, pois esses líquidos eram lançados para o duodeno. E a outra, a produção de alguma secreção interna, lançada diretamente na corrente sanguínea, e que deveria talvez regular o metabolismo dos carboidratos. Em 1901, Eugene Opie, trabalhando na Johns Hopkins University, em Baltimore, EUA, conseguiu demonstrar uma conexão entre diabetes e dano às misteriosas ilhotas de Langerhans, e desde então começou-se a acreditar que as ilhotas de Langerhans produziriam essa secreção interna do pâncreas. Descobrindo-se essa secreção interna, o mistério do diabetes estaria resolvido. Essas novas ideias sobre o pâncreas e sua secreção interna encontravam eco em novos conceitos e achados empíricos sobre os órgãos e suas secreções. Havia inúmeras outras glândulas sem ductos externos, cuja função parecia ser a produção de poderosas secreções internas, ou endócrinas, tais como as suprarrenais, o timo, ovários e a pituitária.

Na década de 1890 uma enorme excitação científica foi gerada pela descoberta de que o bócio endêmico, o cretinismo e o mixedema poderiam ser tratados com sucesso dando-se aos pacientes extrato de tireoide. Logo no início do século XX Starling cunhou o termo hormônio para descrever esses mensageiros químicos que deveriam existir nas secreções endócrinas.

Desde que as doenças da tireoide começaram a ser exitosamente tratadas com administração de extratos de tireoide, e quando por fim se compreendeu que o pâncreas era o órgão de eleição para a causa do diabetes, inúmeras tentativas foram feitas para tratar a doença com , é claro, a administração de pâncreas, nas mais variadas formas . Minkowski foi o primeiro de muitos pesquisadores a tentar restaurar a função pancreática de animais diabéticos, pela administração de extratos de pâncreas. Esses extratos eram produzidos de diversas maneiras, e também administrados de diferentes modos, embora o mais comum fosse oralmente ou de forma injetável. Se ele funcionasse, ele reduziria a quantidade de açúcar na urina, e deveria conter a tal secreção interna.

Os resultados iniciais desses experimentos com extratos pancreáticos não foram muito encorajadores, pois alguns não tinham efeito, outros provocavam importantes efeitos colaterais, levando os animais ao choque ou até à morte, e outros tinham efeitos temporários na redução do açúcar, mas quase sempre com efeitos colaterais, de modo que não se sabia se o efeito redutor do açúcar era provocado pelo extrato ou pelo seu efeito tóxico. Talvez o mais importante dos primeiros médicos extratores tenha sido Georg Ludwig Zuelzer, um jovem internista em Berlim, que no começo dos anos 1900 estava interessado na teoria de que o diabetes era causado pela adrenalina. Já havia evidências experimentais de que grandes doses de adrenalina produziam glicosúria e Zuelzer acreditava então que a função primordial da secreção interna pancreática seria basicamente a de neutralizar o efeito da adrenalina.

Ele começou injetando extrato de pâncreas juntamente com adrenalina em coelhos. Como não ocorreu glicosúria, ele foi adiante e administrou o extrato pancreático a cães pancreatectomizados. Com o sucesso de tal experimento em dois cães, que tiveram sua glicosúria diminuída, ele foi mais longe, e administrou oito ml de seu extrato pancreático a um paciente comatoso, de 50 anos, na data de 21 de junho de 1906, em uma clínica privada, em Berlim. No outro dia, mais 10 ml foram administrados.

O paciente saiu do coma, mas não havia mais extrato pancreático, e o paciente entrou novamente em coma profundo, em 30 de junho, vindo a falecer em 02 de julho. Ele chamou o seu extrato pancreático de "acomatol", provavelmente devido ao desaparecimento do coma que seu extrato produzira naquele paciente. Estes achados excitantes despertaram o interesse de Forsbach, que trabalhava na clínica de Minkowski, em Breslau. Ele obteve amostras do extrato pancreático de Zuelzer, e testou-o em três cães e três pessoas. O resultado, entretanto, foi negativo. Forsbach sentenciou que o extrato de Zuelzer era, sim, o primeiro extrato pancreático a conseguir diminuição da glicosúria, mas somente o fazia às custas de importantes efeitos colaterais, como febre severa, vômitos incoercíveis e até mesmo convulsões, e ele estava convencido, principalmente após um caso em que o extrato não causou absolutamente nada, quer diminuição da glicosúria, quer efeitos colaterais, que a causa dos efeitos benéficos era a mesma dos efeitos colaterais, e que seria inadmissível continuar com tais experimentos. Devido à associação de Forsbach com o já então famoso Minkowski, a Cia. Schering, que estava bancando os custos iniciais do projeto de Zuelzer, e a Universidade de Berlim, retiraram seu suporte, e Zuelzer não publicou mais nada desde então.

Com esse desenrolar dos trabalhos de Zuelzer, a comunidade científica retraiu-se na procura por um extrato pancreático efetivo. Mas um estudante da Universidade de Chicago, E.L. Scott, profundamente afetado pela morte de um amigo com diabetes, resolveu fazer seu trabalho de conclusão de mestrado baseado na procura pela secreção interna do pâncreas, e teve sucesso em três de quatro cães que tratou. Suas principais conclusões foram que havia uma secreção interna do pâncreas controlando o metabolismo dos açúcares e que através de métodos apropriados essa secreção poderia ser extraída e ainda reter sua atividade.

Entretanto seu orientador, Anton Carlson, um fisiologista renomado, não concordou com seu pupilo, sugerindo que os experimentos não haviam sido suficientemente controlados. Scott então entrou em contato com um professor da Universidade Western Reserve, em Cleveland, Ohio, J.J.R. Macleod, que já trabalhava havia vários anos na área do metabolismo de carboidratos, e que provavelmente desencorajou o jovem Scott, pois nessa mesma época ele, Macleod, já estava trabalhando na busca pela secreção interna do pâncreas. Macleod sumarizou o status da pesquisa da secreção interna pancreática em seu livro, editado em 1913, "Diabetes: Its Pathological Physiology", no qual ele concluía que havia uma secreção interna pancreática, mas sugeria várias razões pelas quais ela nunca conseguiria ser capturada em um extrato pancreático, sendo as principais as seguintes: ela poderia ser destruída pelos sucos pancreáticos; poderia não haver reserva suficiente no pâncreas para ser capturada pela extração; ou ela poderia existir no pâncreas apenas em forma latente, não sendo ativada até ser secretada para o sangue.

Assim, nesse mesmo ano de 1913, o Dr. Frederick Allen, médico e pesquisador, publicou em seu livro "Studies Concerning Glycosuria and Diabetes", com 1179 páginas, o que parecia ser o epitáfio dos extratos pancreáticos para tratar diabetes: "Todas as autoridades concordam na falha da terapia de extrato pancreático para tratar diabetes.......injeções de preparações pancreáticas têm provado serem inúteis e perigosas. A falha começou com Minkowski e continuou até o presente sem interrupção.....Os relatos negativos têm sido numerosos e confiáveis." Allen estava mais interessado no efeito da dieta em animais parcialmente pancreatectomizados. Com a retirada de aproximadamente 90% do pâncreas de cães ele criava um status diabético nos animais que se aproximava do que a maioria dos humanos diabéticos experimentava. Que tipo de dieta permitiria aos cães manter sob controle o diabetes? Allen acreditava que não só os carboidratos, mas também as proteínas e as gorduras, sobrecarregavam o sistema no diabetes. Portanto, dietas que cortassem apenas os carboidratos, aumentando as proteínas e as gorduras para compensar, poderiam até aumentar a taxa de acidose e coma, devido ao alto índice de gordura.

Sua estratégia era cortar os carboidratos, sim, mas cortar também os outros alimentos, de forma a diminuir significativamente a ingestão calórica total.

O segredo era produzir um estado de subnutrição de modo a permitir que uma pessoa com diabetes vivesse livre do açúcar e dos sintomas. Após quatro anos trabalhando no Rockefeller Institute, em New York, que lhe ofereceu uma posição em 1914, Allen publicou uma segunda obra, "Total Dietary Regulation in The Treatment of Diabetes", com 646 páginas, na qual relatava os casos de 76 pacientes que haviam sido tratados por ele e sua equipe. Os casos eram os mais diversos, mas todos eram tratados praticamente da mesma forma.

Quando o paciente era admitido no hospital, ele era colocado em dieta rígida até que a glicosúria e, nos casos mais severos, a acidose, desaparecessem. Então havia um afrouxamento da dieta, até que a glicosúria ressurgisse. Este era o limite. Mais um ou dois dias de dieta rígida novamente, para que a glicosúria desaparecesse, e a dieta era então fixada na ingestão calórica total logo abaixo deste limite.

Mas temos que entender as dificuldades para implementar tal "dieta da inanição" em um país onde alimentar-se bem era um sinal de boa saúde, e para pacientes cujas principais queixas eram uma fome terrível e uma rápida perda de peso!

Outro médico de renome na época foi Elliott P. Joslin, graduado em Yale e Harvard, que praticamente tratava apenas diabetes em Boston, e era um prolífico escritor, principalmente no nível semi-popular, e que tinha uma abordagem muito mais calorosa do que o seco Allen aos seus pacientes. Joslin mostrava a eles uma face mais otimista do diabetes, embora os tratasse da mesma maneira que Allen, com uma dieta de subnutrição. Uma enfermeira daquela época relatou quão horrível era assistir aquelas crianças desnutridas em seus leitos: "não seria tão chocante, se não houvessem tantos outros".

O passo mais importante no desenvolvimento da pesquisa no diabetes, após a dieta de Allen, foi o rápido progresso, entre 1910 e 1920, nas técnicas da medida da glicose sanguínea. Em 1910 um teste de glicose no sangue requeria pelo menos 20 ml; em 1920 já se conseguia com 0,2 ml. A partir de então, o emprego da medida da glicose sanguínea impulsionou a pesquisa do diabetes, pois era muito mais fácil avaliar as flutuações rápidas da glicose no sangue do que medindo o influxo horário de glicose na urina.

A 1ª Guerra Mundial, de 1914 a 1918, obviamente atrasou muito as pesquisas em diabetes, pois toda a verba disponível era alocada para a Guerra. Nicolas Paulesco, professor de Fisiologia em Bucareste, já se interessava pela secreção interna do pâncreas quando estudante em Paris, nos anos 1890. Em 1916 ele começou seus experimentos com extratos pancreáticos na Romênia. Entretanto, a ocupação de Bucareste pela Áustria retardou sua pesquisa em quatro anos e ele finalmente conseguiu publicá-la em 1920 e 21. Ele concentrou seus estudos na mensuração do impacto de seu extrato pancreático na glicose sanguínea, e conseguiu melhores resultados que todos até então. Em sua publicação nos "Archives Internationales de Physiologie" de agosto de 1921 ele mencionou a sua pesquisa como o alvorecer de um método de tratamento do diabetes, da obesidade e da acidose. Talvez pela Grande Guerra, talvez pelo afastamento da Romênia dos grandes centros europeus e americanos de pesquisa, Paulesco não obteve o merecido reconhecimento internacional.

A Descoberta da Insulina

A descoberta da insulina está entre os feitos mais memoráveis da medicina de todos os tempos. Quando ela foi aplicada, pela primeira vez, em Leonard Thompson, que tinha 13 anos e pesava aproximadamente 30 kg, em 1922, os jornais da época saudaram o que seria a cura do diabetes. Mas tudo teve início quando Frederick Banting, após ter servido e sido ferido no front da 1ª Grande Guerra, foi admitido após muita insistência no laboratório do Prof. J.J.R. Macleod, então já no laboratório de Fisiologia da Universidade de Toronto. O objetivo de sua admissão era o isolamento da secreção interna pancreática, o que, como dissemos acima, Macleod duvidava, devido aos efeitos destrutivos do suco pancreático.

Mas eles concordavam que o problema com tais extratos pancreáticos poderia ter sido que eles também continham os poderosos fermentos digestivos da secreção externa, e que isso poderia destruir a secreção interna. Banting acreditava que com a ligação dos ductos pancreáticos poder-se-ia obter a secreção interna livre da secreção externa.

Essa ideia havia surgido a partir da leitura de um artigo de Barron, um patologista americano, que havia publicado no Surgery, Gynecology and Obstetrics de novembro de 1920 um caso de litíase pancreática em que o cálculo havia obstruído completamente o ducto pancreático principal e onde verificou que todas as células acinares haviam desaparecido por atrofia, mas a maioria das células das ilhotas tinham aparentemente sobrevivido intactas. Banting havia solicitado a Macleod dez cães, um assistente por pelo menos oito semanas, e facilidades para realizar testes de urina e sangue. Em maio de 1921, Macleod apresentou Charles Best e Clark Noble como assistentes de Banting, mas apenas Best continunou trabalhando com Banting, em julho de 1921, em pleno verão. A partir dos experimentos cirúrgicos em vários animais, Banting e Best, com a participação fundamental de J.B. Collip, um bioquímico que obteve a extração da secreção interna pancreática, sentiram-se encorajados então a partir para experimentos em humanos, e esse foi o caso de Leonard Thompsom, referido acima, em janeiro de 1922, que conseguiu sobreviver desde o diagnóstico, em 1919, até o uso da insulina, com a dieta da inanição de Frederick Allen. Thompson viveu relativamente bem, até os 27 anos, quando faleceu por pneumonia.

Essa descoberta fantástica rendeu o Premio Nobel de Medicina a Banting e Macleod, chefe do laboratório onde a pesquisa foi feita, mas praticamente sem participação na mesma. Banting em seguida revelou a importância de Best na sua pesquisa, e dividiu o prêmio com ele, tendo Macleod feito o mesmo com Collip. A partir de então, o problema não era mais a descoberta da insulina, mas como viabilizá-la ao incontável número de pacientes com diabetes no mundo.

As Diversas Insulinas

Com a demanda que havia, logo inúmeros laboratórios se interessaram pela produção de insulina, e começou-se a extrair grande quantidade de insulina a partir dos pâncreas de bovinos e suínos.

Entretanto, necessitava-se de grande volume a ser injetado, pois ela era fornecida na concentração de 10 unidades por ml, e continha muitas impurezas, o que colaborava na formação de abscessos e alergias.

Em seguida começou-se a produzir insulinas mais concentradas, com 20 e 40 unidades por ml, mais tarde 80 U por ml, e atualmente praticamente todas as insulinas produzidas são na concentração de 100 unidades por ml. As técnicas de produção foram se tornando mais sofisticadas, diminuindo cada vez mais a presença de outras substâncias, como pró-insulina, glucagon, mas mesmo assim existiam pacientes que produziam anticorpos anti-insulina, principalmente quando em uso de insulina bovina.

Por isso, em 1973 foi lançada a insulina suína monocomponente, geneticamente mais próxima à do homem, e praticamente destituída de contaminantes, que diminuiu bastante a produção de anticorpos. Entretanto, no início da era insulínica, uma das questões mais difíceis de resolver era a necessidade de múltiplas aplicações, pois ela tinha uma duração aproximada de ação de 4 horas.

Muito tempo e verbas foram dispendidas até a produção da insulina com maior tempo de ação, a insulina Neutral Protamine Hagedorn (NPH), que persiste no mercado até hoje. Hagedorn, em 1936, adicionou protamina, uma proteína do peixe, à insulina, o que aumentava o seu tempo de ação, mas era necessário, antes do uso, a adição de um líquido neutralizante, o que tornava-a de difícil emprego.

Em 1938, a partir de estudos dos pesquisadores canadenses Scott e Fischer, foi lançada a insulina protamina zinco, que só precisava ser agitada antes da administração. Apenas na década de 40 a insulina NPH foi lançada, a partir de contribuições de Krayenbuhl e Rosenberg, que conseguiram desenvolver a insulina protamina cristalina, a qual deram o nome de NPH. Em 1953 foi lançada a insulina lenta, através da adição de zinco, e em 1956 a insulina ultralenta, com perfil de ação ainda mais prolongado, e que não sobreviveram aos dias de hoje.

Entretanto, com o conhecimento hoje acumulado, pode-se especular que o surgimento dessas insulinas talvez tenha representado uma aceleração nas complicações crônicas do diabetes, já que até então só se empregava a insulina regular, várias vezes ao dia, um tratamento com certa proximidade do que hoje se chamaria tratamento intensivo, e com as insulinas lentas por muito tempo usou-se apenas uma ou no máximo duas doses ao dia.

Quando a estrutura exata de aminoácidos da insulina foi descoberta e descrita por Frederick Sanger, isso permitiu a síntese de uma insulina “humana” e fez com que aos poucos as insulinas animais fossem sendo retiradas do mercado. A produção da primeira insulina por DNA recombinante foi anunciada em 1978, e ela entrou no mercado com mais vigor a partir da década de 1980. Sobre F. Sanger cabe um parênteses. Ele, um bioquímico inglês, faleceu em 2013, aos 95 anos, e foi uma das duas únicas pessoas a ganhar o Premio Nobel duas vezes, na mesma categoria, no caso, Química. Em 1958, por seu trabalho na estrutura das proteínas, especialmente a da insulina, e em 1980, quando dividiu com Walter Gilbert, por suas contribuições em relação à determinação das sequências de bases nos ácidos nucleicos, e Paul Berg, por seus estudos fundamentais em relação ao DNA recombinante.

Desde então, a procura por insulinas que mimetizassem mais proximamente o perfil fisiológico da insulina humana endógena deu início a inúmeros pesquisas com esse intuito, a partir de modificações na estrutura molecular da insulina. Hoje temos inúmeros análogos da insulina humana no mercado, sendo a insulina lispro a primeira a ser lançada, em 1996, sendo considerada uma insulina ultrarrápida.

Atualmente temos também a insulina asparte e a insulina glulisina, nesse mesmo nicho. Em relação às insulinas de ação prolongada, temos a insulina glargina (lançada em 2001 nos EUA), a insulina detemir, e está por entrar no mercado a insulina degludeca. Todas visando o mesmo objetivo, ou seja, tratar o paciente com diabetes o mais próximo possível do que o pâncreas de um indivíduo não diabético normalmente faria, dentro de um conceito basal-bolus. As insulinas de ação prolongada (basal) servindo para diminuir o débito hepático de glicose, e as insulinas de ação ultrarrápida (bolus) visando diminuir as excursões glicêmicas pós-prandiais, por isso também chamadas de insulinas prandiais.

Formas de administração da insulina

Desde o início da era insulínica tentou-se as mais diversas formas de administração da insulina, como oral, retal, nasal e pulmonar. Entretanto, passam-se os anos, e os avanços nessa área não se materializam de forma prática. A última tentativa efetiva foi com uma insulina de liberação pulmonar, mas que teve vida curta, tendo sido retirada do mercado pouco tempo após seu lançamento, devido a problemas até agora ainda não bem explicados. De qualquer forma, continuam os estudos com insulinas de liberação pulmonar, interessantes pela grande superfície e alta permeabilidade do epitélio pulmonar e também com insulinas orais, que obviamente seriam as mais desejáveis.

Os dispositivos chamados de sistemas de infusão contínua de insulina, ou vulgarmente bombas de insulina, embora utilizem a mesma forma de administração da insulina que as seringas e canetas hoje existentes, ou seja, a via subcutânea, são um dispositivo que consegue reproduzir o esquema basal-bolus de uma forma mais próxima do que o pâncreas faria, utilizando apenas um tipo de insulina, em geral uma ultrarrápida. Mas como todo aparato tecnológico necessitam de um treinamento intensivo para seu uso adequado.

Os medicamentos orais

Desde o início da procura pela secreção interna do pâncreas notava-se que havia casos mais brandos de pessoas com diabetes. Certamente todas as atenções estavam voltadas para aqueles que tinham a doença mais grave, mas a partir da descoberta da insulina ficava cada vez mais claro que muitos pacientes talvez nem necessitassem dela, conseguindo um controle metabólico razoável apena com dieta e exercícios.

Começou-se então a pensar no desenvolvimento de drogas orais para o diabetes (a própria insulina, quem sabe). Mas a insulina oral foi um fracasso, pois sua absorção é extremamente baixa.

Em 1944, Loubatières constatou que inúmeros pacientes que vinham sendo tratados para febre tifoide com o derivado sulfonamídico isopropiltiadiazol iam a óbito após hipoglicemia prolongada.

A partir de então, a pesquisa nesse campo avançou e em 1955 foi lançada a primeira sulfonilureia (grupo que atua potencializando a secreção pancreática de insulina), a carbutamida, logo seguida da tolbutamida, clorpropamida, acetoexamida e tolazamida.

Depois veio a segunda geração de sulfonilureias, que foram a glibenclamida, a gliclazida, a glipirida e a gliquidona e, por último, a terceira geração, representada pela glimepirida.

As biguanidas (que atuam através da diminuição da resistência, principalmente hepática, à ação insulínica) surgidas também nessa década, através da fenformina, tinham um bom efeito na diminuição da glicemia, mas essa droga foi retirada do mercado após a verificação de que muitos pacientes tinham acidose lática quando de seu uso.

A metformina, introduzida na década de 1960, após anos de desconfiança devido à fenformina, passou a ser cada vez mais utilizada, e hoje é a droga de eleição de todos os protocolos mundiais de tratamento do diabetes.

A acarbose, um inibidor da alfa-glicosidase, droga que retarda a absorção de carboidratos, surgiu na década de 1980, mas embora com resultados favoráveis não é das drogas mais prescritas no mundo, devido a seus desagradáveis efeitos colaterais na área digestiva.

As tiazolidinedionas, drogas sensibilizadoras da ação insulínica, principalmente no músculo esquelético, surgiram na década de 1990, mas logo sofreram um revés, devido à retirada do mercado da primeira droga desse grupo, a troglitazona, devido à sua hepatotoxicidade.

Em seguida vieram a rosiglitazona, também retirada do mercado por suposta ação deletéria cardiovascular, e a pioglitazona, que é a mais nova e a remanescente deste grupo.

Também da última década do século XX são as glinidas - repaglinida e nateglinida – secretagogos de insulina como as sulfonilureias, mas de curta duração. Na primeira década do século XXI surgiram os inibidores do DPP-4, as gliptinas, hoje com vários representantes no mercado (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina).

Essa drogas atuam aumentando o efeito de um hormônio intestinal, o GLP-1, produzido nas células neuroendócrinas do intestino delgado, e com isso incrementando a liberação da insulina endógena, praticamente sem provocarem hipoglicemia, pois têm efeito de modo glicose-dependente

. Recentemente uma verdadeira revolução está se desenhando no arsenal terapêutico dos antidiabéticos orais, com o surgimento de uma nova classe de medicamentos, os inibidores dos transportadores de sódio-glicose (i-SGLT2). A partir da evidência de que os pacientes com DM2 têm um aumento da reabsorção tubular renal de glicose, passou-se a pesquisar essa molécula (SGLT2), que é expressa praticamente apenas no rim, sendo a responsável pela reabsorção da glicose no túbulo renal. Inibindo-se o SGLT2 aumenta-se a excreção renal de glicose.

Portanto a glicosúria, parâmetro há séculos utilizado como indicador de descompensação do diabetes, será agora utilizada para o tratamento do diabetes. Temos por entrar no mercado, nesse grupo, a Dapagliflozina e a Canagliflozina.

Os medicamentos injetáveis não insulínicos

O GLP-1, que tem um efeito estimulador da produção de insulina e inibidor da liberação de glucagon, é um dos principais responsáveis pelo efeito incretínico, que é o efeito que se denomina a capacidade que a glicose tem de, quando administrada por via oral, produzir um incremento na produção de insulina 60% maior do que quando administrada por via endovenosa. Esse efeito está diminuído no paciente com diabetes.

Entretanto, como o GLP-1 tem uma meia vida plasmática extremamente curta, estudos foram feitos visando o desenvolvimento de agonistas do receptor de GLP-1 e de análogos do GLP-1, além de inibidores do DPP-4, enzima que degrada o GLP-1, grupo já comentado anteriormente. Essas drogas têm a necessidade de serem injetáveis, mas com a grande vantagem de também serem glicose-dependentes e, além disso, atuarem favoravelmente na redução do peso do paciente. Hoje temos nesse grupo a exenatida, a liraglutida e deveremos ter em breve a lixisenatida.

A automonitorização da glicose

Talvez a mais importante ferramenta auxiliar no tratamento do diabetes tenha sido o advento da automonitorização da glicose.

Desde os tempos da glicosúria, muito pouco precisa, pois apontava o açúcar que já havia sido eliminado pelo rim, e portanto era um marcador sempre atrasado, muito se pesquisou até que há aproximadamente 40 anos Anton Clements, da Divisão Ames, dos Laboratórios Miles, em Indiana, EUA, desenvolvesse o primeiro glicosímetro com medida quantitativa da glicose.

Antes disso, em 1965, um outro pesquisador da Ames, Ernie Adams, havia produzido o Dextrostix, uma tira reagente de papel que usava a reação glicose oxidase/peroxidase, mas que necessitava de uma grande gota de sangue (50 a 100 uL), e demandava um minuto para o resultado, sendo esse em escala de cores, com valor da glicose semiquantitativo.

Ao mesmo tempo, a Boehringer Mannheim, empresa alemã, desenvolvia a Chemstrip bG, com uma escala de apenas duas cores, mais fácil de visualizar. Essas duas tiras (Dextrostix e Chemstrip bG) foram bastante utilizadas em consultórios médicos, cirurgias e hospitais, mas as escalas de cores propiciavam muitos erros de interpretação e isto foi o estopim para o desenvolvimento de um método que tivesse mais precisão.

Clemens desenvolveu um instrumento para mensurar a glicose de forma quantitativa, usando a tira Dextrostix, no final dos anos 1960, e o primeiro modelo surgiu em 1970, denominado Ames Reflectance Meter (ARM). Ele pesava 1,2 kg e media a glicose usando o princípio da luz refletida, a qual era capturada por uma célula fotoelétrica que produzia um sinal que fazia um ponteiro mover-se através de três escalas , equivalentes a 0-4, 4-10 e 10-55 mmol/L (0-72, 72-180, 180-990 mg/dL) de glicose sanguínea.

Este glicosímetro custava então U$ 495.00 e era disponível apenas em clínicas médicas e hospitais. O primeiro paciente a usar o glicosímetro em casa foi Dick Bernstein, que tinha DM1 e sofria com constantes episódios hipoglicêmicos. Em 1972 foi lançado o glicosímetro Eyetone, por uma empresa japonesa, que usava o mesmo princípio da fotometria reflexiva e as mesmas tiras Dextrostix do ARM, mas tinha um adaptador para conectar-se à eletricidade e era menor, mais leve, mais fácil de operar e mais barato que seu concorrente, o que fez com que a Ames estabelecesse um acordo com este fabricante japonês para lançá-lo nos EUA.

Em 1974 a Boehringer Mannheim lançou o Reflomat, que requeria um volume muio menor de sangue (20 a 30 uL). A partir dessa época começou-se a se difundir o conceito da automonitorização da glicose pelo paciente.

O Dextrometer, lançado em 1980, foi o primeiro glicosímetro com um mostrador digital. Os anos 1980 assistiram a uma grande evolução nos glicosímetros, os quais estavam ficando cada vez menores, mais fáceis de usar, e frequentemente já vinham com memória para armazenar e mostrar resultados.

As tiras reagentes já aceitavam quantidades cada vez menores de sangue, mas o mais importante nesta década foi a introdução da primeira tira utilizando princípios eletroquímicos, o que propiciava então uma escolha do método (fotometria ou eletroquímica).O primeiro sistema biossensor foi lançado em 1987, pela MediSense, e usava uma tira com glicose-oxidase. Nesse mesmo ano foi lançado o OneTouch, que foi visto como a segunda geração dos sistemas de monitoramento da glicose sanguínea, pois o sangue era aplicado na tira reagente com esta já inserida no glicosímetro, e a reação começava automaticamente, com o resultado sendo mostrado no visor em 45 segundos.

Também em 1987 a Associação Americana de Diabetes (ADA), com o uso dos monitores de glicose se popularizando, baixou o nível de desvio aceitável do método em comparação com o laboratório para 15%. Em 1993 e 1998 os dois principais estudos de desfechos em diabetes, o DCCT em DM1 e o UKPDS em DM2, foram publicados, respectivamente, e nesses estudos a automonitorização da glicose sanguínea foi utilizada como parte integral do tratamento intensivo do diabetes.

Em 1996 o laboratório Roche lançou o seu primeiro glicosímetro, o AccuChek Advantage, o qual utilizava glicose-desidrogenase (GDH) e uma coenzima (PQQ) em vez de glicose-oxidase. Embora mais sensível que a reação por glicose-oxidase, ele sofre interferência por altas concentrações de maltose ou galactose. Já o método da glicose-oxidase não deve ser utilizado em pacientes criticamente enfermos em terapia com oxigênio ou pacientes em altitudes elevadas, pois os valores da glicose sanguínea podem ser superestimados (baixa pO2) ou subestimados (alta pO2).

Em 2003 as empresas fabricantes de glicosímetros receberam um padrão a seguir, ISO 15197, o qual especifica que 95% dos resultados devem estar dentro de ± 0,83 mmol/L (15 mg/dL) do método de referência da glicose para concentrações menores que 4,2 mmol/L (75 mg/dL) e dentro de 20% para concentrações mais elevadas.

Sistemas de monitorização contínua da glicose têm surgido, contribuindo para um maior conhecimento em relação à direção, magnitude, duração e frequência das flutuações da glicose em resposta às refeições, aplicação de insulina, hipoglicemias e exercício.

Comparado com o sistema de automonitorização convencional da glicose, realizado algumas vezes ao dia, o sistema de monitorização contínua da glicose representa um grande avanço, pois mede a glicose no líquido intersticial a cada 5 a 10 minutos, através da introdução de um pequeno cateter contendo o sensor sub cutaneamente, com o resultado sendo transmitido em tempo real para um visor ou sendo armazenado para posterior análise. Entretanto, o sistema continuo ainda exige a monitorização da glicemia capilar algumas vezes ao dia com glicosímetros convencionais para calibrar o sistema.

Muito progresso ocorreu nos sistemas de monitorização da glicose nos últimos 40 anos, mas os modernos glicosímetros são quase todos muito parecidos em tamanho e forma. As tiras reagentes não mudaram sua aparência por muitos anos, mas agora requerem apenas 0,3 a 1 uL de sangue, e as tiras com biossensores dominam o mercado. As lancetas, outrora bem mais avantajadas, hoje são mínimas em tamanho e desenhadas para serem o menos dolorosas possível.

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