Uma classe de medicamentos usados há muito tempo para tratar infecções virais por HIV e hepatite B parece prevenir o desenvolvimento de diabetes em uma proporção substancial de pacientes que tomam esses agentes, mostrou uma análise de vários bancos de dados.
"Os inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (NRTIs), drogas aprovadas para tratar infecções por HIV-1 e hepatite B, também bloqueiam a ativação de inflamassoma", escreveu Jayakrishna Ambati, MD, Escola de Medicina da Universidade de Virginia, Charlottesville, Virgínia, e colegas em seu artigo , publicado recentemente na Nature Communications.
"Nós mostramos que o risco ajustado de diabetes incidente é 33% menor em pacientes com exposição a NRTI ... Esses dados sugerem a possibilidade de reaproveitar uma classe aprovada de medicamentos para a prevenção do diabetes", dizem eles.
Os pesquisadores fizeram uma pequena modificação química nos NRTIs que os levou ao desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos, que eles denominaram "kamuvudines". Kamuvudines são derivados não tóxicos dos NRTIs, disse Ambati ao Medscape Medical News .
“As pessoas tomam NRTIs porque precisam viver com o HIV, mas administrá-los à população em geral não é uma boa ideia por causa das toxicidades associadas ao uso de NRTI por um longo prazo".
“Portanto, nosso foco não é avançar especificamente com NRTIs, mas sim com essas novas moléculas que são muito menos tóxicas, e é assim que visualizamos um ensaio clínico em andamento”, observou Ambati.
Pesquisadores Avaliaram Cinco Bancos de Dados de Mais de 100.000 Pacientes
Ambati e colegas analisaram informações de cinco bancos de dados nos quais os pacientes que foram expostos a um NRTI, mas que não haviam sido previamente diagnosticados com diabetes tipo 2, foram avaliados quanto ao desenvolvimento subsequente de diabetes em intervalos de tempo variáveis. Em um deles, o banco de dados do Veterans Health Administration (VHA) - do maior sistema integrado de saúde dos Estados Unidos - a análise abrangeu um período de 17 anos.
De 79.744 pacientes com diagnóstico confirmado de HIV ou hepatite B no banco de dados do VHA, o risco de diabetes tipo 2 foi reduzido em 34% entre os usuários de NRTI em comparação com os não usuários após o ajuste para potenciais fatores de confusão ( P <0,0001).
A redução no risco de diabetes foi semelhante entre pacientes HIV-positivos e hepatite B-positivos.
Esses resultados foram reafirmados por análises adicionais de quatro outros bancos de dados, relatam os investigadores. Um deles, o banco de dados Truven de seguro saúde baseado no empregador, tinha dados sobre 23.634 pacientes que haviam sido diagnosticados com HIV ou hepatite B. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, os usuários de NRTI tiveram um risco 39% menor de desenvolver diabetes tipo 2 em comparação com os não usuários ( P <0,0001).
O risco de desenvolver diabetes tipo 2 foi um pouco menor entre os usuários de NRTI no banco de dados Pearl Diver, que inclui, predominantemente, pedidos de seguro saúde privado. De 16.045 pacientes com diagnóstico de HIV ou hepatite B incluídos neste banco de dados, o risco de diabetes tipo 2 foi 26% menor entre os usuários de NRTI em comparação com os não usuários ( P = 0,004).
Uma magnitude semelhante de redução de risco foi observada na análise do conjunto de dados da Clinformática. Entre 6341 usuários de NRTIs, o risco de diabetes tipo 2 foi 27% menor do que para não usuários ( P = 0,009).
A menor redução no risco de diabetes estava no banco de dados do Medicare, no qual apenas 3.097 pacientes haviam sido diagnosticados com HIV ou hepatite B. Entre esses pacientes, o risco de diabetes era 17% menor entre usuários de NRTI do que entre não usuários ( P = .137).
Um Terço de Redução em Vários Bancos de Dados Aumenta a Confiança
“Coletivamente, entre 128.861 pacientes com HIV-1 ou hepatite B, os usuários de NRTIs tiveram um risco 33% reduzido de desenvolver diabetes tipo 2”, enfatizam Ambati e colegas.
O fato de que o efeito protetor contra o desenvolvimento de diabetes foi replicado em vários bancos de dados em estudos de várias instituições aumenta a confiança nos resultados", observou Ambati em um comunicado da Universidade da Virgínia.
Ambati e colegas também mostraram que o NRTI lamivudina (3TC) restaura a sensibilidade à insulina em células humanas de pacientes com diabetes tipo 2.
Essa droga evitou a indução de resistência à insulina em células humanas de pessoas que não tinham diabetes. Também evitou a ativação do inflamassoma em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura.
"Essas investigações de células humanas, camundongos e sistemas de banco de dados populacionais sugerem coletivamente um efeito benéfico potencial dos NRTIs na prevenção do início do diabetes", enfatizam.
Julgamento Avaliando Kamuvudines Previsto para Começar no Próximo Ano
Na entrevista ao Medscape Medical News , Ambati explicou que os inflamassomas são complexos de proteínas que formam uma grande superestrutura dentro da célula. "Quando ativados, eles levam à produção de algumas citocinas inflamatórias muito poderosas, incluindo interleucina (IL) -1β e IL-18."
Embora existam muitos tipos diferentes de inflamassomas, aquele implicado no diabetes tipo 2, assim como em muitas outras doenças crônicas, incluindo degeneração macular, é o inflamassoma NLRP3.
A ativação desta molécula promove a resistência à insulina, um dos principais impulsionadores do diabetes tipo 2, explicou ele.
É importante ressaltar que pesquisas anteriores (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/254... mostraram que a forma como os NRTIs bloqueiam esse inflamassoma não tem nada a ver com sua atividade anti-HIV.
Depois de fazer uma pequena modificação química nos NRTIs, Ambati e colegas conseguiram mostrar que os agentes resultantes, que eles apelidaram de "kamuvudinas", são capazes de bloquear a ativação do inflamassoma independentemente de seus efeitos antivirais.
Eles esperam que essa modificação reduza as toxicidades associadas aos agentes. Isso seria necessário se os kamuvudines fossem mais amplamente usados em uma população não infectada e mais saudável, enfatizou Ambati.
Ambati e seu colega, Paul Ashton, PhD, cofundador da Inflammasone Therapeutics, planejam um ensaio clínico com um desses kamuvudines na degeneração macular, que eles esperam começar no início do próximo ano.
"Estamos tentando escolher uma doença em que possamos mostrar eficácia rapidamente em um pequeno número de pessoas", explicou Ashton ao Medscape Medical News.
"Estamos muito entusiasmados com isso, pois parece muito, muito promissor."
Ambati e Ashton fundaram a Inflammasone Therapeutics, localizada em Boston, Massachusetts. Ashton é o CEO da empresa.
Nat Commun. Publicado online em 23 de setembro de 2020. Texto completo
Fonte: Medscape- Medical News - Por: Pam Harrison - 22 de outubro de 2020
