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A Metformina é a Melhor Terapia de Primeira Linha para Pessoas com Diabetes?

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A maior meta-análise em rede de medicamentos para diabetes até agora comparou indiretamente 21 medicamentos para baixar a glicose em adultos com diabetes tipo 2 em nove classes de medicamentos e 453 ensaios - para ajudar a orientar a terapia em um "cenário complexo e desafiador".

Ou, nas palavras de um editorialista, para ajudar os prescritores a selecionar "a medicação certa para diabetes para o paciente certo e o resultado certo".

A análise de Apostolos Tsapas, MD, PhD, Universidade Aristóteles de Thessaloniki, Grécia, e seus colegas, foi publicada on-line em 29 de junho na revista Annals of Internal Medicine.

Os pesquisadores identificaram ensaios clínicos randomizados publicados em inglês de medicamentos para baixar a glicose - incluindo inibidores de cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2) e agonistas do peptídeo 1 do tipo glucagon-1 (GLP-1) - que tinham pelo menos 24 semanas e relatavam glicemia , vascular e mortalidade.

Eles relataram a eficácia do medicamento em quatro categorias de pacientes: diabéticos que não tomam medicamentos ou tomavam metformina com baixo ou alto risco de doença cardiovascular (DCV).

Pacientes sem ingestão de drogas, baixo ou alto risco de DCV

Para pacientes que não usam drogas, os principais achados e implicações são:

Para pacientes sem uso de drogas e com baixo risco cardiovascular , o uso de metformina parece justificado.

Para pacientes que nunca foram submetidos a tratamento no aumento do risco cardiovascular, o melhor tratamento inicial não é claro devido à falta de provas pertinentes.

"Em pacientes que não tomam medicamentos, todos os medicamentos, exceto os inibidores de DPP-4, foram tão eficazes quanto a metformina na redução do nível de hemoglobina A1c ", escrevem Tsapas e colegas.

Em pacientes que não tomam drogas com baixo risco cardiovascular, não houve diferenças na mortalidade e nos resultados vasculares entre os medicamentos.

"Não identificamos nenhum estudo que recrutasse pacientes sem uso de drogas com risco cardiovascular aumentado", observam os pesquisadores.

Terapia de fundo com metformina, baixo ou alto risco de DCV

Para pacientes que tomam metformina, os principais achados e implicações são:

Para pacientes com baixo risco cardiovascular recebendo terapia de base com metformina, os resultados vasculares foram semelhantes para diferentes terapias; portanto, a terapia deve ser escolhida com base em seus efeitos em outros resultados de eficácia e segurança.

Para os pacientes no aumento do risco cardiovascular que receberam terapia de base à base de metformina, a melhor escolha entre agonistas específicos de GLP-1 e inibidores de SGLT2 deve basear-se no perfil cardiovascular dos agentes individuais e guiado pelas preferências pessoais do paciente e prioridades terapêuticos.

Tsapas e colegas elaboram que "quando usados ​​como complemento da terapia baseada em metformina,os regimes de insulina e os agonistas de GLP-1 foram os mais eficazes na redução do nível de hemoglobina A1c, enquanto as sulfonilureias, a terapia com insulina basal em bolus e a insulina pré-misturada" aumentou as chances de hipoglicemia grave ".

Em pacientes com baixo risco cardiovascular recebendo terapia de base com metformina, os resultados vasculares com terapias complementares foram semelhantes aos do placebo.

Em pacientes com o aumento do risco cardiovascular que receberam terapia de base à base de metformina, adicionando semaglutida, empagliflozina ou liraglutida , reduziram a mortalidade e a morte cardiovascular por todas as causas, ao passo que adicionando exenatida de libertação prolongada ou dapagliflozina só reduziu todas as causas de mortalidade.

Tanto a dulaglutida como a semaglutida subcutânea diminuíram as chances de derrame.

Canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina tiveram um efeito favorável na hospitalização por insuficiência cardíaca ou desenvolvimento de doença renal em estágio terminal.

A semaglutida subcutâneo foi associada a chances aumentadas de retinopatina diabética.

A incidência de amputação foi aumentada com canagliflozina e reduzida com liraglutida.

Comparado com as meta-análises de rede anteriores, o estudo atual foi muito maior (453 ensaios; 320.474 pacientes) e incluiu "ensaios de resultados cardiovasculares ou renais recentemente publicados e ensaios com novos agentes, como semaglutida oral", escrevem Tsapas e colegas.

No entanto, as limitações do estudo incluem o fato de que pacientes com baixo risco cardiovascular eram uma população mista com risco cardiovascular desconhecido ou variável.

Além disso, a definição de risco cardiovascular aumentado foi inconsistente, e as possíveis diferenças na função renal basal podem ter afetado os achados da doença renal terminal.

E a terapia de fundo com metformina diferiu nos ensaios individuais.

Preenchendo as lacunas de conhecimento, mas questões importantes permanecem

No editorial anexo , Christine G. Lee, MD, e William T. Cefalu, MD, do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK), em Bethesda, Maryland, começam reconhecendo que "o cenário do tratamento do diabetes tornou-se cada vez mais complexo "nos últimos anos.

As diretrizes reconhecem a necessidade de considerar as diferenças dos pacientes (como duração do diabetes e risco de DCV, efeitos adversos a medicamentos e comorbidades) para poder definir metas de tratamento individualizadas.

No entanto, os ensaios de resultados cardiovasculares (CVOTs) para inibidores da SGLT2 e agonistas do GLP-1 mostram "benefícios tanto para a cardioproteção quanto para a renoproteção além do controle glicêmico, o que tornou a seleção de medicamentos para diferentes objetivos terapêuticos mais desafiadores", especialmente porque há escassez de ensaios frente a frente com esses medicamentos mais recentes.

"Uma questão clínica importante que permanece até hoje", escrevem os editorialistas, "é se algum desses medicamentos mais recentes pode ser usado como monoterapia inicial" e tem melhores resultados glicêmicos, cardiovasculares e de mortalidade do que a metformina.

E não está claro se os pacientes com baixo risco cardiovascular se beneficiariam mais de um inibidor da SGLT2 ou de um agonista do GLP-1 adicionado à metformina.

Portanto, a grande meta-análise de rede de Tsapas e colegas é útil na tentativa de preencher essa "lacuna de conhecimento". Entre suas descobertas, confirmou que "os medicamentos para diabetes em todas as classes, tanto em pacientes sem tratamento quanto em pacientes tratados com metformina, são mais eficazes na redução dos níveis de hemoglobina A1c que o placebo", segundo Lee e Cefalu.

A análise também identificou que, para pacientes com diabetes tipo 2 que estavam recebendo metformina e apresentavam alto risco de DCV, certos agonistas de GLP-1 e inibidores de SGLT2 diminuíram significativamente os riscos de mortalidade cardiovascular e por todas as causas.

No entanto, embora resultados como amputação, doença ocular do diabético e disfunção sexual sejam importantes para os pacientes, poucos estudos coletaram esses dados.

"Os ensaios clínicos devem tentar inscrever uma população de pacientes mais heterogênea que inclua toda a gama de riscos cardiovasculares e duração do diabetes e devem tentar categorizar esses fatores da mesma forma", afirma Lee e Cefalu.

"Além disso, o uso de um conjunto principal de resultados secundários padrão que incluem resultados importantes para o paciente também facilitaria comparações para resultados de maior relevância para nossos pacientes".

39 Testes não publicados em andamento ou apenas concluídos

Tsapas e colegas acrescentam que uma pesquisa de abril de 2020 do ClinicalTrials.gov recuperou 39 ensaios pertinentes em andamento ou recentemente concluídos, mas não publicados, que "devem fortalecer a base de evidências sobre os efeitos dos inibidores de GLP-1 [agonistas] e SGLT2 nos parâmetros vasculares".

Esses estudos incluem dois CVOTs em andamento com semaglutídeo oral (NCT03914326) e dapagliflozina (NCT03982381) e o CVOT recentemente concluído para ertugliflozina (NCT01986881), VERTIS-CV, cujos resultados foram relatados como parte da virtual 80ª Associação Americana de Diabetes (ADA) Sessões científicas .

Existem três ensaios clínicos em andamento sobre desfechos renais com semaglutídea subcutânea (NCT03819153), dapagliflozina (NCT03036150) e empagliflozina (NCT03594110), e os estudos de desfechos renais para dapagliflozina e empagliflozina também recrutaram pacientes sem diabetes tipo 2, desde que apresentassem doença renal crônica.

E dois estudos em andamento com empagliflozina (NCT03057977 e NCT03057951) e um estudo com dapagliflozina (NCT03619213) estão avaliando os efeitos a longo prazo desses agentes no resultado composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca com ou sem tipo 2 diabetes.

O estudo foi financiado pela Fundação Europeia para o Estudo do Tratamento Centrado no Paciente em Diabetes para Apoiar uma Abordagem Holística em Relação ao Programa de Diabetes Tipo 2 (PACT), apoiado por uma bolsa educacional irrestrita da AstraZeneca. As divulgações para os autores e editorialistas são listadas com o artigo e o editorial.

Ann Intern Med. Publicado online em 29 de junho de 2020. Resumo , Editorial

Fonte: Medscape - Diabetes e Endocrinologia -Por : Marlene Busko - 29 de junho de 2020